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罕见病给患者乃至整个社会都造成了沉重负担，是现代医药学亟需攻破的重点领域之一。2021年5月20日晚七点，赛业生物应用科学家黄颖博士将对罕见病基因治疗现状及动物模型在其中的应用进行概括综述。正逢520这个承载爱意的节日，你的礼物准备好了吗？没准备好也没关系。参与本期课程互动还有机会抽中赛业生物准备的520浪漫好礼哦，礼物下周三揭晓，敬请期待图片快长按下方二维码免费报名参加课程吧！

小鼠疾病模型在转化医学研究中已发挥了极其重要的作用，无论是致病基因功能还是新药研发的临床前评价研究等方面。然而，关于小鼠疾病模型应用于药物临床前评价研究预测有效性的问题，也一直是科学家及生物医药企业十分关注与思考的问题。已有的经验教训表明，如何构建小鼠疾病模型，以及如何从已有的模型中选择合理的小鼠疾病模型等，都会直接影响到药物临床前评价研究结果的转化效率。

今天我们要讲的主角是免疫研究热门基因之CD39。CD39，也称为膜外三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1（Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1），由ENTPD1基因编码而成。在小鼠CD39基因位点敲入人源CD39胞外域序列，保留小鼠胞内域和跨膜域，构建嵌合型CD39人源化小鼠模型。本模型可用于评估hCD39靶向药物在免疫健全小鼠体内的有效性及安全性。

英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）公司在genOway的PD-1/CTLA-4双免疫检查点人源化小鼠（赛业生物已与genOway达成战略合作伙伴关系并引进该小鼠）上测试了一款新型的同时靶向PD-1和CTLA-4的单价双特异性抗体MEDI5752，研究结果发表在了Cancer Discovery上。

药融圈将邀请数十位科学家、创业者与千余生物医药领域嘉宾共同举办大湾区(广州)生物医药创新者峰会，赛业生物很荣幸受邀参与这场展会，利用这次学术交流的机会，我们将为您展示赛业生物模式动物创新药物研发平台和细胞生物学完整解决方案。

科研狗但凡要做动物实验的，哪个不需要伺候小鼠？赛业生物云课堂将持续推出系列动物健康和繁育管理课程，带你成为一个合格的铲屎官。2021年5月13日晚上七点，赛业生物模式动物中心主治兽医赵佳将带你了解小鼠的生物学特性与繁殖学特性，学习如何代乳、何时该换笼盒，小鼠不生该如何处理等实操知识。参与课程互动还有机会抽中赛业生物敦煌主题精美礼盒一份。

今天和大家见面的是同源肿瘤移植小鼠模型（Syngenic）。同源移植小鼠模型（syngeneic model）是将同种背景来源的肿瘤细胞系接种至免疫健全的近交系小鼠。受体小鼠拥有完整的鼠源免疫系统，具有完全的免疫活性，且该免疫系统与同种移植肿瘤组织相容，能最大化模拟肿瘤微环境的真实生活情况，缺点是移植的小鼠组织可能无法完全代表临床情况下人类肿瘤的复杂性。

本着务实求真的科研精神，我们是不是需要先了解下纯合子与杂合子的区别？在人和小鼠等二倍体生物的细胞中存在两个染色体组，在两个同源染色体相同位置出现的基因我们称之为等位基因。当这两个等位基因完全相同时，我们就说这个细胞是纯合子，而当两个等位基因不同时，这个细胞就是杂合子。在利用功能缺失策略对基因进行研究时，也就是基因敲除啦，一般情况下我们都是需要纯合子敲除细胞系的（除非纯合致死）。

这期我们重点阐述小鼠与人肠道结构组成上的差异，以及为什么存在差异，但应用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型仍然是进行人类疾病研究的有效方法？小鼠和人在生理解剖结构上有较大的相似性，这也是为什么小鼠模型被广泛应用于生物医药等研究领域的原因之一。虽然小鼠和人的胃肠道在解剖结构上也更加相似，但还是存在一定的差异，这可能是由消化的食物、饮食方式、体型大小以及代谢等造成的。

今天和大家见面的是无菌鼠。无菌动物指现有检测方法不能检出任何活的微生物和寄生虫的动物。“无菌”不是绝对的，只是依据现有技术尚无法检出已知的微生物和寄生虫。无菌小鼠是目前研究宿主-微生物相互作用的重要动物模型，主要原因有三。首先，实验小鼠的基因型已得到很好的表征。其次，小鼠和人类基因组在功能上99%相似度。第三，转基因小鼠不同于其他实验动物，它允许我们引入精确的基因修饰（如基因插入、敲除和修饰），允许我们在活体状态下研究修饰基因的功能。

发表在Diabetes上的一项研究通过建立ZnT8基因敲除小鼠，来探讨ZnT8在小鼠体内调控脂质代谢的机制。作者首先在小鼠身上发现了ZnT8敲除诱导的脂质积累，在小鼠的血液和组织中通过一系列生化检测以及免疫染色，发现ZnT8/TPH1/5-HT调节轴。

今天我们要讲的主角是免疫研究热门基因之Fcgrt。IgG和SA能通过与FcRn的结合（pH依赖性），避免被降解，并被“回收”至循环系统中。研究人员们利用这个机制，对药物进行改造，以延长其血清半衰期。此外，从另一个角度来看，靶向FcRn的抑制剂也可通过去除对IgG的保护作用，来治疗由自身抗体导致的自身免疫性疾病。

在这项研究中，明确血管平滑肌细胞XBP1s对COL4A1s的上游调控作用是后续开展机制研究的先决条件。为此作者构建了血管平滑肌细胞条件敲除XBP1的转基因小鼠，并在此基础上构建了股动脉导丝拉伤模型，通过免疫组化、免疫荧光等实验技术阐释了血管损伤对XBP1s、COL4A1及血管壁细胞组成的直观认识。考虑到XBP1全敲小鼠存在胚胎致死的特点，研究者将XBP1+/-小鼠交配产生的不同基因型胚胎作为另一种验证方式。最终，从在体水平证实了XBP1为COL4A1上游调控基因的研究线索，为后续深入开展XBP1s-COL4A1s信号通路调控血管损伤后新生内膜形成的机制研究奠定了基础。

今天和大家见面的是5/6肾切除致慢性肾脏病小鼠模型。5/6肾切除术直接导致肾单位大量减少、残余肾单位高负荷工作、合并高血压（或非高血压），这些特点与临床上肾切除、CKD高血压综合征、孤肾等患者的症状相似，病理变化以肾小球硬化、小管纤维化为主，是研究CKD的良好模型。

什么是移码突变？我们知道在mRNA翻译成蛋白质的过程中，组成蛋白质的氨基酸是由三个相邻的碱基决定的，而mRNA的起始密码子一般是AUG。当翻译开始后，核糖体从AUG开始翻译，并且沿着mRNA进行移动，每相邻的三个碱基决定一个氨基酸。

四月下旬，赛业生物邀您参加BioCon 2021第八届国际生物药大会、2021细胞产业大会。BioCon 2021第八届国际生物药大会暨生物技术仪器设备与试剂展览会将于2021年4月22-23日在上海宝华万豪酒店拉开帷幕。2021细胞产业大会 2021 第六届（上海）细胞与肿瘤精准医疗高峰论坛将于2021年4月23-25日在上海举办。

今天我们要讲的主角是Alport综合症致病基因之一COL4A5。COL4A5是编码IV型胶原蛋白的六个基因之一，这种蛋白胶原肽是细胞膜的重要基质之一。该基因位于X染色体上，长度超过20万个碱基对，属于相对较大的基因。同时，其外显子超过50个。该基因的突变有可能导致眼-耳-肾综合症，该疾病又被称为Alport综合症。该疾病是一种遗传性胶原病，由于该基因位于X染色体上，因此遗传与性别有关。3种编码IV型胶原蛋白的基因发生改变都有可能造成该疾病的发生，它们分别是编码α3、α4和α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5。

如何利用大小鼠基因编辑模型拓展研究深度？如何选择适合特定研究目的大小鼠模型？如何用大小鼠模型提升文章的IF影响因子？针对上述问题，赛业生物项目经理刘凡瑞将结合实际研究案例，在2021年4月27日（周二）晚上7点的直播课程中为大家进行深入浅出的讲解。参与课程互动还有机会抽中赛业生物敦煌主题精美礼盒一份。通过本期视频，您将学习到：从基因到表型，常用的研究方法有哪些；研究案例解析如何选择合适的大小鼠进行验证；快速获得模型及设计方案的工具。

今天和大家见面的小鼠有点特别。它们“没有毛发”、没有胸腺、皮肤褶皱，外表略显沧桑——这种小鼠被人们形象地称为裸鼠（nude mice）。实际上它并不是彻底的秃子，只是发量很少。那么好好的小鼠怎么就秃了呢？秃了的小鼠变强了吗？变“强”的小鼠如何成为抗癌战士？接下来，就让我们一起了解裸鼠变秃变“强”的血泪史。

肿瘤基因功能的研究是一个整体性的过程，从开始的基因筛选、到细胞水平（体外）和动物水平（体内）的功能性验证，再到机制探讨及验证，形成一个完整的研究逻辑：细胞水平研究，先需要建立基因表达调控的细胞模型，如基因敲除细胞株、干扰/过表达稳转细胞株、基因敲入/点突变细胞株等，再通过增殖、凋亡、迁移等实验观察细胞表型的变化。动物水平研究，同样需要先建立动物模型，比如定制化的基因修饰动物模型，对于肿瘤研究还有通过移植肿瘤细胞建立 CDX 模型，接下来再观察相关表型的变化，以及动物组织病理分析等。