皮肤细胞"逆生长"：哈佛团队利用iPSC技术开启帕金森病自体细胞疗法的新范式

帕金森病（PD）患者迎来曙光！哈佛医学院团队在《Cell Stem Cell》发表重磅研究，利用患者自身皮肤细胞“重编程”为多巴胺神经元，成功通过临床前安全性与有效性验证，获FDA批准启动自体细胞治疗临床试验[1]。8名患者将于2025年接受1期临床试验，为逆转疾病进展带来新希望。

研究背景与目标

帕金森病（PD）是最普遍的神经退行性疾病，通常在晚年被诊断出来。截至2016年，全球有超过610万人受到影响，预计其发病率将随着人口老龄化而上升。帕金森病（PD）的核心病理特征是中脑多巴胺能神经元（mDANs）的退化。该研究旨在通过患者自体诱导多能干细胞（hiPSCs）分化的中脑多巴胺能细胞（mDACs）进行细胞替代治疗（CRT），评估其临床前安全性和有效性，并推动针对8名散发性PD患者的I期临床试验。

图1 患者hiPSCs分化的mDACs进行细胞替代治疗（CRT）流程[1]

关键方法与发现

1.hiPSCs的生成与质量控制

来源与重编程：从4名散发性PD患者的皮肤成纤维细胞出发，采用非病毒载体重编程为临床级hiPSCs。

2.mDACs的分化优化

分化方案：由于Notch信号转导起着关键作用，许多实验室都利用小分子抑制剂（例如DAPT）对Notch信号转导的调节来使mDACs更加成熟。改良的21天分化流程，通过延长Notch抑制剂DAPT处理（从第12天到第21天持续9天）促进细胞成熟。长期DAPT处理分化21天的mDACs TH阳性率达10%-12%，移植体积更小，TH+纤维密度更高，行为恢复更快。

3. 安全性与生物分布评估

GLP研究（PD01-04-mDACs）

致瘤性：39周观察中，无肿瘤或免疫细胞浸润。生物分布：移植细胞仅存在于脑内，未迁移至其他器官。细胞命运：移植后TH+神经元存活并成熟，Ki67+细胞比例随时间下降。

非GLP研究（PD02-04-mDACs）所有mDACs符合QC标准，但PD02-25来源的细胞在6-OHDA损伤大鼠中未能改善行为缺陷，原因与TH+纤维密度低相关。

4. 个体差异与疗效预测

患者间异质性：不同患者hiPSCs分化的mDACs在移植体积、TH+细胞数量及纤维密度上差异显著。PD02-25细胞尽管体外表现正常，但体内纤维密度不足，提示TH+纤维密度是疗效关键指标。

RNA-seq分析：未发现明确预测疗效的基因标志，但分化过程中多巴胺能相关基因（TH、FOXA2等）显著上调，多能性基因（OCT4、NANOG）被抑制。

5. 基因组完整性的重要性Coriell成纤维细胞对比：长期传代的成纤维细胞来源hiPSCs（CF-hiPSCs）携带致癌突变（如NOTCH2、COL2A1），移植后致瘤风险高，强调新鲜活检样本和严格QC的必要性。

临床转化意义

1. 标准化QC框架：提出临床级hiPSCs和mDACs的放行标准，包括基因组稳定性、无未分化细胞、分化后标志物表达等。

2. 个体化策略：需针对患者筛选最佳hiPSC克隆，或考虑同种异体治疗作为补充。

3. 临床试验准备：基于上述数据，FDA已批准针对8名PD患者的自体移植试验（NCT06687837），计划2025年启动。

局限性与未来方向

1. 疗效预测标志物缺失：需进一步探索TH+纤维密度的分子机制及替代生物标志物。

2. 长期安全性：需监测移植后PD病理（如α-突触核蛋白聚集）的潜在风险。

3. 成本与可及性：自体治疗成本高昂，需优化自动化生产或开发HLA匹配的通用细胞库。

总结

该研究通过系统临床前验证，确立了hiPSC来源mDACs治疗PD的安全性和可行性，同时揭示了患者个体差异对疗效的影响，为个性化细胞治疗提供了科学基础。未来需结合临床数据优化方案，推动再生医学在神经退行性疾病中的应用。