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肥胖症siRNA疗法新宠儿——INHBE靶点人源化模型
29 人阅读发布时间：2024-04-17 17:00
GLP-1R激动剂，如司美格鲁肽，是目前最热门的减肥药物。然而，研究显示，这类药物在减肥过程中存在一些问题。例如，司美格鲁肽会显著降低去脂体重，约40%的减重来自骨骼和肌肉的减少[1]。此外，GLP-1R激动剂会抑制奖赏系统，耐受性较差，1年后有68%的人不再耐受[2]。最重要的是，大部分患者在停用GLP-1R激动剂后体重会迅速反弹，会陷入对药物的长期依赖[2-3]。因此，研究人员仍在寻找具有良好耐受性、无体重反弹风险且无肌肉萎缩等副作用的减肥药物。目前，许多小核酸药企已经开始关注INHBE抑制疗法。这种疗法在增加脂肪消耗和长期改善新陈代谢的同时，能保持正常的肌肉质量，因此具有巨大的发展潜力。
INHBE（Activin E）通过影响脂肪分布、能量消耗和胰岛素敏感性调控代谢的潜在预测途径[4]
INHBE作为减肥药物靶点的发现
抑制素亚基βE（INHBE）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，它在肝细胞中高度特异性地表达。早期研究发现，INHBE可能是在肥胖和胰岛素抵抗的条件下，改变全身代谢状态的肝脏因子[5]。其肝脏表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数正相关。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遗传学中心（RGC）分别发表的两篇论文，正式将INHBE与减肥靶点联系起来[6-7]。这两篇文章揭示了INHBE与脂肪调节的密切关系，即INHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变通过促进健康的脂肪储存，保护患者免受肝脏炎症、血脂异常和Ⅱ型糖尿病影响。携带此类突变患者的脂肪分布更为正常，腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的风险显著降低[6-8]。因此，作为一种肝脏特异性表达的脂肪贮存负调控因子，利用GalNAc等成熟的肝脏递送平台开发RNAi药物，以抑制INHBE的表达成为治疗与脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病的潜在优势策略。
INHBE的罕见预测功能缺失（pLOF）突变与良好的脂肪分布情况密切相关[7]
靶向INHBE的RNAi疗法开发
自INHBE被正式确认为肥胖症的潜在治疗靶点以来，其靶向疗法开发进展迅速。在小核酸治疗领域，多家药企已经开发出了在临床前动物研究中显示出显著效果的INHBE siRNA药物。再生元、Alnylam Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences等企业都在积极布局这一领域[9-11]。Arrowhead计划在年底前提交ARO-INHBE临床试验申请（CTA），而Wave Life和Alnylam将在今年确定INHBE GalNAc-siRNA和ALN-INHBE的临床候选药物[11-12]，并计划在明年提交CTA。此外，再生元申请的INHBE抑制疗法专利也已获批[9]。因此，可以预见，作为具有巨大潜力的减肥药物靶点，靶向INHBE的药物研发竞争将日益激烈。
通过siRNA将小鼠体内INHBE mRNA水平降低50%可重现人类杂合LOF携带者表型[11]
RNA干扰药物（RNAi）主要包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），这些药物都是通过靶向人源基因的mRNA来发挥作用。考虑到人类和动物在基因上的差异，赛业生物自主研发了B6-hINHBE小鼠模型（产品编号：C001533），该模型仅表达人源INHBE基因，这将有助于加速靶向人源INHBE基因的RNAi疗法进入临床阶段。以下是该模型的具体信息。
B6-hINHBE小鼠成功表达人源INHBE基因和蛋白
RT-qPCR的检测结果表明，B6-hINHBE小鼠的肝脏中显著表达人源INHBE基因，而小鼠内源性Inhbe基因的表达则未被检测到。Western blot的检测结果显示，B6-hINHBE小鼠的血清中存在显著的人源INHBE蛋白表达。
B6-hINHBE小鼠体内人源INHBE基因和蛋白的表达情况
注：由于该检测抗体可能交叉识别人和小鼠INHBE蛋白，因此在野生型小鼠样本中也检测到INHBE阳性条带。
总 结
针对人源基因和mRNA的小核酸（RNAi）抑制疗法是靶向INHBE治疗肥胖症和其他与脂肪分布和储存不当相关的代谢性疾病的主要途径，而B6-hINHBE小鼠（产品编号：C001533）高表达人源INHBE基因和蛋白，因此可用于需要精准靶向人源INHBE的疗法研究。
此外，赛业生物在肥胖等心血管代谢疾病研究领域也开发了多种遗传疾病模型、诱导型疾病模型和人源化模型，包括GLP-1R和GDF15等热门减肥靶点人源化模型。这些模型可供研究人员用于开发针对不同疾病的靶向药物。
代谢和心血管疾病精选模型——基因编辑
代谢和心血管疾病精选模型——诱导造模
[1]Wilding et al. (2021). N Engl J Med, 384(11), 989-1002.
[2]Lundgren et al. (2021). N Engl J Med, 384(18), 1719-1730.
[3]Aronne et al. (2024). JAMA, 331(1), 38-48.
[4]Hashimoto et al. (2018). Cell Rep, 25(5), 1193-1203.
[5]Sugiyama et al. (2018). PLoS One, 13(3), e0194798.
[6]Deaton et al. (2022). Nat Commun, 13(1), 4319.
[7]Akbari et al. (2022). Nat Commun, 13(1), 4844.
[8]Adam et al. (2023). Proc Natl Acad Sci U S A, 120(32), e2309967120.
[9]Zhang et al. (2024). MedComm (2020), 5(2), e481.
[10]Arrowhead Pharmaceuticals. (2024). Retrieved April 5, 2024, from
[11]Wave Life Sciences. (2024). Retrieved April 5, 2024, from
[12]Alnylam Pharmaceuticals. (2023). Retrieved April 5, 2024, from
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