数月前，同济大学医学院栾冰教授团队在Nature Metabolism上发表研究论文，报道了产热脂肪细胞来源的锌可促进雄性小鼠的交感神经支配，进一步促进脂肪组织的适应性产热^[1]。栾冰教授带来主题「脂肪组织微环境与肥胖发生机制」分享，解析脂肪细胞与交感神经、巨噬细胞、基质等之间相互调控以维持脂肪组织代谢稳态的互作机制，以及如何基于以上研究来开发新的肥胖治疗策略。

要更好地开展肥胖症研究及相关防治，有必要先了解肥胖机制，并利用好疾病小鼠模型，这对于肥胖及其并发症的预防和治疗有着积极的意义。

 

关于肥胖的机制

很多肥胖症患者具有一定的家族史，因为家庭成员拥有相似的基因，也往往有着相同的饮食和活动习惯。饱腹感、压力与焦虑、脂肪合成与分解以及体内能量代谢等过程调控的异常，都可能导致肥胖的发生。其中瘦素信号通路以及介导瘦素功能的神经和细胞通路的分子信号的异常，是最常见的肥胖症遗传因素^[2]。

 

 瘦素-瘦素受体信号及介导瘦素功能的神经和细胞通路^[2]

 

经典的ob/ob小鼠与db/db小鼠

瘦素（Leptin, LEP）由白色脂肪组织细胞产生，通过与瘦素受体（Leptin receptor, LEPR）结合并激活该受体向下游传递信号，在脂肪组织和下丘脑之间的负反馈机制和体重的调节中发挥着至关重要的作用。在人类和小鼠中，LEP和LEPR突变都会导致肥胖的发生。

 

ob/ob小鼠（Obesity mouse）携带自发纯合Lep基因突变，导致其过量进食，造成非常严重的肥胖表型^[3]。而db/db小鼠（Diabetes mouse）则携带纯合的Lepr突变，小鼠在一个月时开始贪食并发胖，同时胰高血糖素也升高，继而导致Ⅱ型糖尿病的发生^[4]。

 

赛业生物通过对Lep和Lepr基因进行敲除或引入突变，分别构建了ob/ob小鼠（产品编号：C001368）和db/db小鼠（产品编号：C001291）并进行了验证。结果显示，这些小鼠与经典的模型表型相同，均存在严重的肥胖以及高血糖表型，可以用于肥胖症和Ⅱ型糖尿病的研究。

 

雄性和雌性ob/ob小鼠均表现为严重的肥胖表型
 

LEP/LEPR下游通路缺陷模型
 

Pomc-KO小鼠

下丘脑弓状核中促啊片-黑素细胞皮质素原（POMC）阳性神经元是瘦素的直接靶点，而POMC是多种生物活性肽的前体，包括α-黑色素细胞刺激素（αMSH）。在大脑中，αMSH是一种强效的厌食神经肽，它通过激活下丘脑室旁核和其他部位的黑色素皮质素（MC）3和4受体（MCR3/MCR4），减少进食并增加能量消耗。POMC基因敲除及POMC衍生肽缺乏的小鼠会暴饮暴食并出现明显的肥胖症，在高脂饮食的情况下，其肥胖症会更加严重，杂合的POMC-KO小鼠同样存在较轻的肥胖表型^[5]。
 

Pomc-KO小鼠表现为严重且可由高脂饮食加剧的肥胖表型^[5]
 

Mc4r-KO小鼠

AGRP饥饿神经元和αMSH通过黑皮质素受体（MCR）影响能量平衡，黑皮质素受体亚型4（MCR4）是其参与控制食物摄入量调控的主要受体，在饱腹感和能量稳态中发挥着关键作用，其突变也是人类肥胖症常见的遗传原因之一。通过定向敲除使Mc4r失活，可以使小鼠产生食欲亢进和病态肥胖，并出现高胰岛素血症、高血糖和高瘦素血症等血糖表型。与许多其他肥胖模型不同的是，Mc4r-KO小鼠的循环皮质酮水平并不升高，其对瘦素、AgRP或αMSH均无反应^[6]。

 

Mc4r-KO小鼠和对照组同窝小鼠相比呈现明显的体重增加^[6]
 

Mc3r-KO小鼠

黑皮质素受体亚型3（MC3R）同样是一种参与调节能量平衡的蛋白质，MC3R与MC4R一起作为瘦素-黑色素皮质素信号级联中黑色素皮质素肽的关键受体。在某些群体中，MC3R的变异与肥胖有关，一些罕见的变异可能对个体体重增加易感性有更大的影响。Mc3r-KO小鼠表现出瘦肉量减少、脂肪量增加、DIO加速，以及对白天限制进食的行为和代谢适应性减弱的轻度肥胖症和新陈代谢综合征表型，同时也存在高瘦素血症、相对轻微的高胰岛素血症和运动行为相对减少的症状^[7-9]。

 

 Mc3r-KO小鼠表现轻微肥胖和脂肪含量的增加^[7]
 

Mc3r/Mc4r-DKO小鼠

MC3R和MC4R是存在一定协同作用的神经黑皮质素受体，可以调节能量平衡。因此，Mc3r/Mc4r双基因敲除的小鼠（Mc3r/Mc4r-DKO）的肥胖程度明显高于Mc3r-KO小鼠和Mc4r-KO小鼠^[10]。在大鼠中也可以观测到类似的现象，Mc3r/Mc4r双重敲除表现出比Mc3r或Mc4r单基因敲除更严重的葡萄糖不耐受和高血糖^[11]。

 

Mc3r/Mc4r双重敲除导致比Mc3r或Mc4r单基因敲除更严重的肥胖表型^[11]

 肥胖症研究模型推荐

小鼠基因编辑模型在肥胖和其它代谢疾病机制研究和药物研发评价中起着重要作用，赛业生物拥有数千种自主研发的基因编辑小鼠品系，可提供包括LEP、LEPR、POMC和MC4R等在内的多种基因敲除或条件性敲除小鼠模型。同时也可根据您的科研需求进行专业化的定制服务，加速您的课题研究。

 

赛业生物代谢及心血管疾病模型

参考文献：

[1]Jiang, Junkun., Zhou, Donglei., Zhou, Donglei., Zhang, Anke.,  and Yu, Wenjing.. "Thermogenic adipocyte-derived zinc promotes sympathetic innervation in male mice." Nature metabolism.

[2]Liu J, Yang X, Yu S, Zheng R. The Leptin Signaling. Adv Exp Med Biol. 2018;1090:123-144.

[3]Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature. 1994 Dec 1;372(6505):425-32.

[4]Coleman DL. Obese and diabetes: two mutant genes causing diabetes-obesity syndromes in mice. Diabetologia. 1978 Mar;14(3):141-8.

[5]Yaswen L, Diehl N, Brennan MB, Hochgeschwender U. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency responds to peripheral melanocortin. Nat Med. 1999 Sep;5(9):1066-70. 

[6]Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell. 1997 Jan 10;88(1):131-41.

[7]Butler AA, Kesterson RA, Khong K, Cullen MJ, Pelleymounter MA, Dekoning J, Baetscher M, Cone RD. A unique metabolic syndrome causes obesity in the melanocortin-3 receptor-deficient mouse. Endocrinology. 2000 Sep;141(9):3518-21. 

[8]Sutton GM, Begriche K, Kumar KG, Gimble JM, Perez-Tilve D, Nogueiras R, McMillan RP, Hulver MW, Tschöp MH, Butler AA. Central nervous system melanocortin-3 receptors are required for synchronizing metabolism during entrainment to restricted feeding during the light cycle. FASEB J. 2010 Mar;24(3):862-72.

[9] Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.

[10] Chen AS, Marsh DJ, Trumbauer ME, Frazier EG, Guan XM, Yu H, Rosenblum CI, Vongs A, Feng Y, Cao L, Metzger JM, Strack AM, Camacho RE, Mellin TN, Nunes CN, Min W, Fisher J, Gopal-Truter S, MacIntyre DE, Chen HY, Van der Ploeg LH. Inactivation of the mouse melanocortin-3 receptor results in increased fat mass and reduced lean body mass. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):97-102.

[11]You P, Hu H, Chen Y, Zhao Y, Yang Y, Wang T, Xing R, Shao Y, Zhang W, Li D, Chen H, Liu M. Effects of Melanocortin 3 and 4 Receptor Deficiency on Energy Homeostasis in Rats. Sci Rep. 2016 Oct 7;6:34938.