西安交通大学团队发现SLC13A3可以作为衣康酸转运体促进肿瘤免疫逃逸

衣康酸是巨噬细胞代谢重编程的经典产物之一，由单核巨噬细胞在炎症激活的背景下产生，其在免疫调节特性方面正受到越来越多的关注。既往研究表明，在肿瘤微环境中，衣康酸被浓缩并诱导免疫抑制反应。然而，衣康酸是否能被肿瘤细胞吸收以及其作用机制仍不清楚。

2025年1月13日，西安交通大学第一附属医院团队在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1”的研究论文，该研究表明衣康酸转运蛋白SLC13A3通过烷基化介导的PD-L1稳定化赋予免疫治疗抗性，阐释了衣康酸直接作用于肿瘤细胞的具体机制。

研究人员通过质谱 (LC-MS) 发现衣康酸在肿瘤组织中显著积累。进一步的，研究人员使用生理水平的衣康酸处理人源性肿瘤细胞，发现衣康酸可以通过浓度依赖性方式被肿瘤细胞主动摄取。由于 ITA 是一种细胞渗透性较差的二羧酸盐，作者通过一系列手段证实双羧酸转运蛋白SLC13A3介导了肿瘤细胞对衣康酸的转运。

研究材料：

为了探索SLC13A3介导的衣康酸摄取对肿瘤发生发展的作用，研究人员构建了 Slc13a3敲除小鼠（由赛业生物(Cyagen)提供转基因小鼠技术支持），通过构建皮肤癌自发成瘤模型，发现Slc13a3敲除可以显著抑制肿瘤的发生发展。鉴于衣康酸在感染免疫中重要的抗炎作用，作者使用Slc13a3敲除小鼠（由赛业生物(Cyagen)提供转基因小鼠技术支持）构建LPS诱导的脓毒症模型，以探究SLC13A3在先天免疫中的角色。结果显示，与野生型小鼠相比，Slc13a3 KO 小鼠部分消除了外源性衣康酸的治疗效果，显示出较差的存活率，并且在注射 LPS 后临床评分更高，这表明 SLC13A3 是衣康酸诱导的先天免疫所必需的。在存在外源性衣康酸的情况下，Slc13a3敲除增加了小鼠血清中IL-1β和TNF-a水平，且Slc13a3敲除小鼠的肺组织损伤相对较重。此外，单纯Slc13a3敲除小鼠的死亡率和炎症指标也更高，这可能是由于内源性衣康酸扩散受阻导致。总的来说，SLC13A3 参与了衣康酸介导的抗炎反应。

技术方法：

该研究使用了多项技术，包括靶向定量质谱、质谱蛋白组学、转录组学测序、单细胞数据分析、western blotting、qPCR、Crispr、皮肤癌自发成瘤模型以及体外衣康酸化实验等，通过详实的数据阐明了衣康酸的转运蛋白及其生物学功能。

技术路线：

该研究进一步阐明了衣康酸通过促进免疫逃逸介导肿瘤进展。作者提供的有力证据表明，肿瘤微环境中高浓度的衣康酸与免疫抑制状态相关，衣康酸的处理显著下调免疫相关基因表达。研究显示，衣康酸的积累会抑制CD8⁺ T细胞的浸润和激活，从而使肿瘤能够逃避机体的免疫监视。这一现象对于理解免疫治疗耐药机制至关重要，衣康酸通过造成免疫抑制的微环境，促进肿瘤生长和转移。

这项研究的一个关键发现是，确定了衣康酸抑制免疫微环境的具体机制。作者发现衣康酸可以通过对程序性死亡配体1（PD-L1）的第272位半胱氨酸残基进行烷基化修饰来发挥其免疫抑制作用。研究表明，PD-L1的烷基化会抑制PD-L1的泛素化及随后的蛋白酶体降解，导致其稳定性增加，从而增强了PD-L1与T细胞表明的受体PD-1的结合能力，由此引起T细胞的抑制和耗竭，还会加剧肿瘤微环境整体的免疫抑制状态，进而促进肿瘤免疫逃逸。

该研究进一步探索了靶向SLC13A3抑制衣康酸入胞，从而增强免疫治疗应答的可能性。作者提供的证据表明，抑制SLC13A3可增强抗CTLA-4单克隆抗体的疗效，提高肿瘤中CD8⁺ T细胞的浸润，这表明SLC13A3阻断与免疫检查点抑制治疗之间存在协同关系。

总之，研究成果有助于深入理解肿瘤微环境中代谢与免疫调节之间的复杂相互作用。作者鉴定发现了肿瘤细胞表面的衣康酸转运蛋白，增进了人们对于衣康酸发挥生物学作用的理解。此外，SLC13A3介导的衣康酸摄取在癌症免疫逃逸过程中扮演重要角色，凸显了其作为癌症免疫治疗潜在靶点的应用价值，也为靶向SLC13A3并联合免疫检查点抑制剂的新治疗策略奠定了理论基础。

参考文献: Fan et al., Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1, Cell Metabolism (2024),