国际亨廷顿舞蹈症关爱日｜一同探索“致命舞步”背后的遗传密码

亨廷顿（Huntingtin, HTT）是一种与亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）相关的疾病基因，HTT基因在包括中枢神经系统在内的全身各组织器官中广泛表达，是机体正常发育所必需的。HTT基因编码区5’端附近含有一段多态性的三核苷酸（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，CAG）重复序列，在翻译过程中形成聚谷氨酰胺（polyQ）。

亨廷顿舞蹈症是一种以纹状体神经元丢失为特征的神经退行性疾病，是由HTT基因中三核苷酸（CAG）重复序列的错误表达引起的，当CAG重复大于35时会导致polyQ异常扩增，直接导致HTT蛋白片段错误折叠，与大量蛋白质异常互作并积聚在细胞核和神经终末，从而影响神经传导、细胞内蛋白运输和线粒体功能等，最终导致神经功能失调和退化^[1]。目前并没有可以有效预防或治疗亨廷顿舞蹈症的药物或方法，亨廷顿舞蹈症的机制研究和药物及治疗方法开发仍有较大需求^[2]。

通过基因编辑技术，我们将携带多个CAG重复的突变人源HTT基因序列敲入到小鼠体内，构建了FVB-HTT KI(nQ)小鼠模型。据报道，携带该类突变的小鼠表现为亨廷顿舞蹈症的病理特征及功能障碍表型，可用于亨廷顿舞蹈症治疗药物的开发筛选及安全性评价^[3]。基因和蛋白表达的检测数据显示该模型可成功表达突变的人源HTT基因和蛋白。

利用人源HTT基因特异性引物，通过qPCR检测野生型小鼠和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同组织中人源HTT基因的表达，结果显示在FVB-HTT KI(nQ)小鼠的大脑、肾脏、眼球和心脏中均存在人源HTT基因的表达。

通过Western Blot检测野生型小鼠和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同组织中人源HTT蛋白的表达，结果显示在FVB-HTT KI(nQ)小鼠的大脑、肾脏和眼球中均存在人源HTT蛋白（hHTT）的表达，其中脑部和眼部的HTT蛋白表达最为明显。

基于成熟的动物模型构建技术，赛业生物可以提供超2000例现货KO/CKO神经小鼠，以及超20类神经疾病基因编辑和药物诱导大小鼠模型，涵盖基因敲除、条件性敲除、点突变、转基因和人源化等多种打靶方式；同时还有精细化的注射给药和完善的药理药效评价分析服务支持。